Rutto on vienyt ihmishenkiä tuhansien vuosien ajan.
Tutkijat ovat löytäneet jäännöksiä ruttoa aiheuttavasta Yersinia pestis -bakteerista esimerkiksi 5 000 vuotta sitten Ruotsissa eläneiden kivikauden ajan ihmisten hampaista.
Ensimmäinen merkittävä ruttoepidemia, joka tunnetaan kirjallisista lähteistä, on Bysantin valtakunnassa vuosina 541–42 riehunut Justinianuksen rutto.
Historioitsija Prokopioksen mukaan rutto puhkesi Egyptissä ja levisi meriteitse Bysantin valtakunnan pääkaupunkiin Konstantinopoliin.
Tuhansia asukkaita menehtyi joka päivä, ja kuolleita oli niin valtavasti, että kaduille alkoi kasaantua turvonneita ruumiita, kun viranomaiset eivät ehtineet haudata kaikkia.
Ruttoon kuoli jopa kolmasosa kaupungin asukkaista, ja tauti levisi edelleen Eurooppaan ja Aasiaan, missä se tappoi vähintään 20 miljoonaa ihmistä.
Kristityt pitivät ruttoa tuolloin jumalan rangaistuksena ihmisen synneistä, mutta nykyajan tutkijat ovat arvelleet taudin leviämisen syynä olleen Yersinia pestis -bakteeria kantaneet rotat.
Jyrsijät matkasivat luultavasti laivojen mukana ja viihtyivät hyvin ihmisten läheisyydessä tuon ajan tiiviisti asutetuissa, likaisissa kaupungeissa.