Yhdysvaltojen sisällissodan eniten uhreja vaatinut yhteenotto oli Gettysburgin taistelu, joka vaati muutamassa päivässä 8 000 ihmishenkeä.
Taistelu käytiin 1.–3. heinäkuuta 1863 lähellä Gettysburgin pikkukaupunkia, missä etelävaltioiden armeija parin vuoden sotimisen jälkeen lähestyi pohjoisvaltioiden pääkaupunkia Washingtonia.
Etelävaltioiden voitokkaan kenraalin Robert E. Leen uskottiin johtavan kokeneet joukkonsa taas voittoon, mikä pakottaisi pohjoisen poliitikot lopettamaan sotimisen. Kolme päivää kestäneen taistelun jälkeen Lee joutui kuitenkin antautumaan ja etelän haaveet pohjoisen valloituksesta murskaantuivat.
Gettysburg oli myös sisällissodan suurin taistelu, sillä siihen osallistui yhteensä noin 170 000 sotilasta.
Tutkijat pitävät sitä sisällissodan käännekohtana, sillä se tuhosi Leen maineen etelän voittamattomana pelastajana ja pakotti etelän joukot perääntymään. Etelävaltiot eivät koskaan toipuneet takaiskusta.
8 000:n kaatuneen lisäksi Gettysburgin taistelussa haavoittui, katosi tai otettiin sotavangiksi yhteensä noin 40 000 sotilasta.